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    原料藥含量測定選擇HPLC法or滴定法?

    2022-06-23 13:48 作者:安桐 來源:上海遠慕生物試劑
    看到有關于兩種方法用于含量測定的些許疑問,今天遠慕摘錄了很多網友的不同意見。一般建議依照方法的便利性、可重復性來選擇適合的方法。再具體點呢?到底如何選擇,哪種方法優勢更甚?都分別有哪些劣勢?大家都更傾向于哪種?一起來看看下文各位實驗人的七嘴八舌,你心中是否能夠得到一份答案呢!
    網友A:現在看來,大家普遍認為滴定法精密度高,專屬性差;HPLC法精密度和專屬性均可,但需要好的對照品。各有優劣。

    網友B:如果從準確度的角度來說,我選HPLC。就算雜質不多,大部分都保留著滴定基團,比如高氯酸滴定時的胺基,但分子量通常比主峰小,含量就會偏高。不是說HPLC就不偏高,大部分含量HPLC方法還是要求雜質分離度的,是不是雜質看圖就知道了。不過滴定法還是國內審評老師的首選,最近USP有一個方法現代化的課題,已經開始把滴定法慢慢替換成HPLC法。

    網友C:很多人認為雜質不多的話,滴定法好,專屬性高,精度高;雜質多的話,HPLC法好,有區分性。我認為HPLC方法更能體現不同樣品間的差異,滴定的精度應該沒有其高。而且滴定所受主觀因素影響太大。最好在含量測定標準中能有規定,何種方法為佳。

    網友D:一般而言,儀器測定比容量法誤差要大一些。在含量方法學驗證中,容量法與UV及HPLC所要求的精密度、回收率都不一樣,明顯儀器測定允許的偏差要大一些。我不太同意容量法大有被HPLC取代之勢,一個好的分析方法,首先必須是簡便易操作快速的。

    網友E:滴定法的最大優勢在于不需要對照品,其次則是簡單便捷。HPLC最大的優勢則在于準確,專屬性強于滴定法,最大缺點則是需要對照品,另外就是HPLC本身的測定誤差,在諸多文獻中都提到當誤差在1%~2%之間時,HPLC根本無法區別。

    網友F:滴定法的優勢在于精密度和分析速度/成本,HPLC法的優勢在于專屬性。我認為當API總雜質小于0.5%時,由于HPLC法本身的誤差就有1%左右,選擇滴定法更好;雜質大于1%時,選擇HPLC法更好。所以開發原料藥含量測定方法時,我會把滴定法和HPLC法都做一遍,在合適的時間節點選擇合適的方法。

    網友G:滴定分析法,通常適于組分含量在1%以上的常量組分的分析,有時也可以用于測定微量組分。該法快速、準確、儀器設備簡單、操作簡便,可適用于各種化學反應類型的測定。分析結果的準確度較高,一般情況下,測定的相對誤差可達0.1%左右。但是對滴定的要求比較高需滿足四個條件:(1)反應必須能定量地完成。即所測物質與標準溶液之間的反應要嚴格按一定的化學方程式進行,無副反應發生。反應的完全程度通常要求達到99.9%以上,這是定量計算的基礎。(2)反應要迅速。(3)共存物不干擾主藥反應或用適當的方法消除其干擾。(4)有比較簡便的方法確定化學計量點。如指示劑法或其他方法。

    網友H:滴定法:精密度好,專屬性差,不需要對照品。HPLC法:專屬性好,精密度其實也好(目前的儀器這方面已經沒有太大問題),對照品含量的準確度至關重要。

    鑒于目前儀器性能的不斷提高,對照品含量標定的準確度也越來越準確,所以建議能用HPLC的就盡量不要選擇滴定,雖然很多人認為雜質很小的時候滴定更準確,誤差較小,其實雜質大小都是一個相對的概念;做有關物質檢測的時候雜質小于0.1%,未必表示真實情況雜質很小,真實的雜質大小你永遠無法知道。

    網友I:經典滴定法,由于取樣量大,消耗試劑多,相對誤差一般在0.1%左右,適用于常量檢測。HPLC,取用樣品量少,甚至采用外標法,相對誤差一般在1~2%。對于微量檢測,比如雜質檢測更有優勢。對于常量分析,與滴定法沒有明顯差異。但是,滴定法快速,簡潔,不需要特殊設備和標準品,我傾向于優先選滴定法。

    網友J:如果說非要使用容量法,我覺得還得考察藥物本身的性質或者質量標準收錄的檢查項目:

    1、化合物純度高,性質穩定,潛在的主要降解雜質不含有干擾主成分滴定的基團,可選擇容量法;

    2、化合物純度高,性質穩定,潛在的主要降解雜質含有干擾主成分滴定的基團,建議評估或預估貨架期內雜質的增長情況,如果增長不大,考慮容量法,否則色譜法;

    3、化合物純度高,性質不穩定,潛在的主要降解雜質不含有干擾主成分滴定的基團,可以考慮容量法,但是為了減少風險,建議色譜法;

    4、化合物純度高,性質不穩定,潛在的主要降解雜質含有干擾主成分滴定的基團,為保證專屬性,建議優選色譜法;

    5、化合物純度低,詳細考察各種雜質對滴定的影響工作量比較大,建議直接使用色譜法;

    6、1-5中推薦使用色譜法也不是絕對的,如果檢查項中對主要雜質都有比較好的控制,有時候含量測定可以犧牲專屬性使用容量法;

    7、成本太高的API,建議色譜法。

    網友K:其實就是對照品的關系,為什么制劑很少滴定,就因為無論是仿制還是首研基本都搞不到合法標定對照品。如果有對照品,肯定選液相法好;只要方法學穩定,耐用性好,肯定選滴定法,當然,如果滴定,結果科學合理,穩定性好,可以自己標對照品,后期可以直接上液相,也是被認可的。

    至于采取哪種方法,只要經過驗證,合理即可。ICH中不是也認可滴定法進行含量測定嗎?另外,在英國藥典中原料藥的含量大多數都是采用滴定法的。而有關物質建議采用專屬性好的HPLC法。用HPLC法的時候,對照品的含量是個絕對因素,特別在無法得到法定標準品時,含量的誤差很大程度來自自制工作對照品的不準確,所以還是建議兩種方法對比,無法定對照品的建議用容量法。
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